YANAGITA GROUP 柳田グループ

グループリーダー：柳田　素子（教授）
グループメンバー：
留学中；佐藤　有紀（米国Mayo clinic）
講師；山本　伸也
特定病院助教；好川　貴久
特定助教(生体環境応答学講座)；山田　龍
ASHBi 特定研究員；鳥生　直哉、岩重　洋平
特定研究員；谷口　圭祐
客員研究員；萩原　広一郎（本務、西神戸医療センター）
大学院生・研究生；荒井　宏之、大久保　明紘、上松瀬　良、後藤　志麻（創薬医学講座 成宮研）、森西　卓也、池田　紘幸、小西　諒、杤尾　明、森田　圭介、倉橋　聡司、小阪　健祥、松本　みなみ
出向中；中村　和史（分子生体統御学講座医化学分野　竹内研）、孫　楽（理研・ASHBi）、森田　元（免疫細胞生物学）、森　雄一郎（人間健康科学 福間研）、髙柳　俊亮、東　良亮（人間健康科学 奥野研）、石田　万菜（人間健康科学　奥野研）
技術補佐員；石崎　千尋、齋藤　まどか、藤木　美佐子

（旧） 横井グループ：
研究生；石村　拓也、井上　唯衣、岩木　亮介
技術補佐員；鈴木　遥
秘書；水上　由紀

　腎臓は原尿中の糖やアミノ酸、脂肪酸などを再吸収するために恒常的に多量のATPを消費するエネルギー代謝臓器です。近年マウスモデルにおいて、急性腎障害（Acute kidney injury: AKI）や糖尿病性腎臓病の発症により腎臓のエネルギー代謝プロファイルが変化するという知見が集積しており、エネルギー代謝と腎障害とが密接に関わっていることが明らかになってきました。私たちは次の課題として、エネルギー代謝の側面から、AKIから慢性腎臓病（Chronic kidney disease: CKD）に至る新たなメカニズムを解明したいと考えました。しかしながら、生体腎における各細胞のエネルギー代謝変化をリアルタイムに知ることはこれまでは技術的に困難でした。

　そこで私たちはフェルスター共鳴エネルギー移動（FRET）バイオセンサーを全身発現させたATP 可視化マウスと二光子顕微鏡を用いることで、生体腎のATPダイナミズムを捉えることに成功しました。この結果、ネフロンセグメント（腎臓の機能部位）ごとの局在情報を含むダイナミックなATP量の変動解析が、高い画像解像度で可能となりました。まず、急性腎障害モデルである腎動脈の虚血再灌流障害を用いて、AKI時におけるネフロンセグメント毎のATP動態を解析しました（図1）。虚血性AKIでは、近位尿細管ではATPが低下しやすい一方、遠位尿細管ではATPの保持が優れており、その挙動が全く異なることを示しました。さらに、近位尿細管のATP回復率は、腎予後と相関しており、エネルギー代謝の恒常性破綻がAKIからの回復、非回復と密接に関連することを明らかにしました。また、低温条件下の虚血性AKIでは、ATP回復が著明に改善することを証明し、低温療法の有効性を確認しました（Yamamoto Shinya, Yanagita M, et al., J Am Soc Nephrol 2020. PMID: 33046532）。

　　　

　次に糸球体におけるATPの観察に成功しました（図2）。アルブミン尿は糸球体濾過バリアの破綻を示唆し、AKI後のアルブミン尿は腎予後不良と関連することが示唆されております。私たちは濾過バリアの形成に重要なポドサイトにおける虚血性AKI後のATP回復不良と慢性期障害が関連すること、過剰なミトコンドリア分裂を抑制することが治療手段となりうることを示しました（Takahashi M, Yanagita M, et al., Nat Commun 2024. PMID: 39578451）。また更に深部のネフロンセグメントの観察を行うために、同マウスの腎スライス切片を作成し、生体内に近いATP産生が保たれる培養条件を確立しました（図3）。本系を用いて全ネフロン領域のATP動態の可視化を実現し、また生体では評価が困難であった各セグメントのATP産生における酸化的リン酸化、解糖系への依存度の違いを示しました。このスライス培養下での虚血再灌流障害を模した系におけるATP動態と組織学的変化は生体を用いた研究の結果と類似し、虚血再灌流障害の病態をよく再現していることが確認されました。またシスプラチン腎症を模倣した系においては、近位尿細管や遠位尿細管における疾患脆弱性を明らかにしました。本培養系は、腎臓の三次元構造を保持し、一つの腎臓から複数のスライス切片を作成できるため動物愛護の観点からも適しており、病態腎における代謝変化の解明や、腎毒性薬剤のスクリーニング、ミトコンドリア保護薬をはじめとした創薬開発にも有効な実験手法を提供したと考えます（Yamamoto Shigenori, Yanagita M et al. Kidney Int 2024. PMID: 38996810）。

　現在、薬剤性腎症、ネフローゼ症候群モデル、糖尿病モデル、老化モデルなどの様々な腎障害モデルにおけるATP動態を解析しています。本研究は、腎臓におけるエネルギー代謝のダイナミズムを解析するブレークスルーとなり、腎臓の恒常性維持および障害・修復のメカニズムを全く新しい切り口から再考することを可能にします。このメカニズムの解明が、AKI からCKD への進展を防ぐ治療開発に繋がることを期待しています。

講師　山本　伸也

　先進国を中心に血液透析や腎移植を必要とする末期腎不全患者が増加の一途を辿っており、その対策が医療的・社会的に大きな課題になっております。高齢者はAKI後に腎修復が十分に起こらず、CKDや末期腎不全に移行する頻度が高いことが知られていますが、そのメカニズムには不明点が多く残されていました。私たちは、高齢マウスでは腎障害後に三次リンパ組織（Tertiary lymphoid tissue: TLT）という異所性のリンパ組織が形成され、これが炎症を持続させることが組織修復不全の一因である可能性を見出しました（図4）（Sato Y, Yanagita M et al. JCI insight 2016. PMID: 27699223）。TLTは少なくとも3つの異なる段階を経て発生・成熟すること、この過程において特殊な形質を獲得した腎線維芽細胞が重要な役割を担うことも見出しました。加齢に伴うTLT形成はヒトにおいても確認され、TLTの構成成分がヒトとマウスで極めて類似していることから、本現象は種を超えて保存された現象であると考えられます。

　　　　

1   新規組織障害マーカーとしての三次リンパ組織
  高齢個体の腎臓病以外にも、これまで様々なCKDでTLT形成が報告されておりましたが、TLTの評価系が存在しなかったことからその臨床的意義は不明でした。私たちはTLTが異なる3つの段階を経て成熟することに着目し、障害が重篤である程TLTの成熟が進行することを見出し、この知見を基に成熟度でTLTを分類する組織分類（stage分類）を確立しTLTの客観的な評価系として提唱しました（図5）（Sato Y, Yanagita M et al. Kidney Int 2020. PMID: 32473779）。さらに本stage分類を用いて、私たちは秋田大学との共同研究で、腎移植後、拒絶のないプロトコール生検腎組織におけるTLTの有無と腎予後について検討を行い、移植後12ヵ月後に成熟したTLTが腎臓に誘導されている症例では、他の症例に比較して移植後の腎機能が低下しやすいことを報告しました（図6）（Lee YH, Sato Y, Yanagita M et al. J Am Soc Nephrol 2022. PMID: 34725107）。本知見はTLTが拒絶のない移植腎における腎予後不良因子であるということを示した初めての報告となりました。本文類を用いて各種腎疾患におけるTLTの解析を行うことによりTLTの臨床的意義を明らかにすることで各種腎疾患の新規治療戦略の開発に繋がる可能性があります。

　

2  三次リンパ組織は加齢に伴い出現するユニークな２種類のリンパ球の相互作用で誘導される
  私たちは腎TLT形成の分子メカニズムを解明する目的でTLTを構成する免疫細胞の網羅的な解析を行い、若齢では殆ど存在せず加齢に伴い出現する2種類の特殊なリンパ球、老化関連T細胞（Senescence-associated T cell: SAT）と老化関連B細胞（Age-associated B cell: ABC）が、TLT内部に蓄積することを見出しました。さらに両者はCD153-CD30という分子を介して相互作用し、互いを活性化することでTLTの拡大を促進していることを報告しました（図7）。高齢CD153遺伝子欠損マウスの腎障害モデルではTLTの形成不全を呈し、併せて腎機能障害や線維化の軽減も認められました。CD153-CD30はヒト自己免疫疾患でSATやABCと同等の機能を有する細胞でも発現が確認されており、高齢者腎臓病の新規治療標的分子として今後の更なる研究発展が期待されます（Sato Y, Yanagita M et al. J Clin Invest 2022. PMID: 34813503）。

（66）Takahisa Yoshikawa, Motoko Yanagita.
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（65）Ryo Yamada, Motoko Yanagita.
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（64）Naoya Toriu, Yuki Sato, Hiroteru Kamimura, Takahisa Yoshikawa, Masaou Tanaka, Shinya Yamamoto, Shingo Fukuma, Masakazu Hattori, Shuji Terai, Motoko Yanagita.
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（63） Takahisa Yoshikawa, Motoko Yanagita.
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（62） Yuichiro Kitai, Naoya Toriu, Takahisa Yoshikawa, Yoshiki Sahara, Sonoko Kinjo, Yoko Shimizu, Yuki Sato, Akiko Oguchi, Ryo Yamada, Makiko Kondo, Eiichiro Uchino, Keisuke Taniguchi, Hiroyuki Arai, Takayoshi Sasako, Hironori Haga, Shingo Fukuma, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, Minoru Takasato, Yasuhiro Murakawa, Motoko Yanagita.
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（61） Naoya Toriu, Shinya Yamamoto, Takeshi Matsubara, Yuki Kataoka, Kaoru Sakai, Taro Funakoshi, Takahiro Horimatsu, Tatsuo Tsukamoto, Naoka Murakami, Kenar D Jhaveri, Shingo Fukuma, Tomohiro Terada, Manabu Muto, Shunichi Fukuhara, Motoko Yanagita; Onconephrology Consortium in Japan.
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（60） Masahiro Takahashi, Shinya Yamamoto, Shigenori Yamamoto, Akihiro Okubo, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara, Taiji Matsusaka, Shingo Fukuma, Masamichi Yamamoto, Michiyuki Matsuda, Motoko Yanagita.
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（59）Shigenori Yamamoto, Shinya Yamamoto, Masahiro Takahashi, Akiko Mii, Akihiro Okubo, Naoya Toriu, Shunsaku Nakagawa, Takaaki Abe, Shingo Fukuma, Hiromi Imamura, Masamichi Yamamoto, Motoko Yanagita.
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（33）Taku Iguchi, Koji Takaori, Akiko Mii, Yuki Sato, Yasunori Suzuki, Hajime Yoshifuji, Hiroshi Seno, Osamu Ogawa, Koichi Omori, Kazuhisa Bessho, Satoru Kondo, Tomokazu Yoshizaki, Hitoshi Nakashima, Takao Saito, Tsuneyo Mimori, Hironori Haga, Mitsuhiro Kawano, Motoko Yanagita.
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（31）Mitchell H Rosner, Amaka Edeani, Motoko Yanagita, Ilya G. Glezerman, Nelson Leung for the American Society of Nephrology Onco-Nephrology Forum.
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（30）Yuki Sato, Akiko Mii, Yoko Hamazaki, Harumi Fujita, Hirosuke Nakata, Kyoko Masuda, Shingo Nishiyama, Shinsuke Shibuya, Hironori Haga, Osamu Ogawa, Akira Shimizu, Shuh Narumiya, Tsuneyasu Kaisho, Makoto Arita, Masashi Yanagisawa, Masayuki Miyasaka, Kumar Sharma, Nagahiro Minato, Hiroshi Kawamoto, Motoko Yanagita.
“Heterogeneous fibroblasts underlie age-dependent tertiary lymphoid tissues in the kidney”
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（28）Koji Takaori, Jin Nakamura, Shinya Yamamoto, Hirosuke Nakata, Yuki Sato, Masayuki Takase, Masaaki Nameta, Tadashi Yamamoto, Aris N. Economides, Kenji Kohno, Hironori Haga, Kumar Sharma, Motoko Yanagita.
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（26）Tomomi Endo, Jin Nakamura, Yuki Sato, Misako Asada, Ryo Yamada, Masayuki Takase, Koji Takaori, Akiko Oguchi, Taku Iguchi, Atsuko Y. Higashi, Tetsuya Ohbayashi, Tomoyuki Nakamura, Eri Muso, Takeshi Kimura, and Motoko Yanagita.
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（24）Sachiko Yamada, Jin Nakamura, Misako Asada, Masayuki Takase, Taiji Matsusaka, Taku Iguchi, Ryo Yamada, Mari Tanaka, Atsuko Y Higashi, Tomohiko Okuda, Nariaki Asada, Atsushi Fukatsu, Hiroshi Kawachi, Daniel Graf, Eri Muso, Toru Kita, Takeshi Kimura, Ira Pastan, Aris N. Economides, and Motoko Yanagita.
“Twisted Gastrulation, a BMP antagonist, exacerbates podocyte injury”
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（23）Mayumi Tomita, Misako Asada, Nariaki Asada, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Atsuko Y Higashi, Shuichiro Endo, Elizabeth Robertson, Takeshi Kimura, Toru Kita, Aris N. Economides, Jordan Kreidberg, and Motoko Yanagita.
“Bmp7 maintains undifferentiated kidney progenitor population and determines nephron numbers at birth”
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（21）Yuki Sato, Motoko Yanagita.
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（20）Motoko Yanagita
“Inhibitors/antagonists of the TGF-ß system in kidney fibrosis”
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（18）Nariaki Asada, Masayuki Takase, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Misako Asada, Norio Suzuki, Ken-ichi Yamamura, Narihito Nagoshi, Shinsuke Shibata, Tata Nageswara Rao, Hans Joerg Fehling, Atsushi Fukatsu, Naoko Minegishi, Toru Kita, Takeshi Kimura, Hideyuki Okano, Masayuki Yamamoto, and Motoko Yanagita.
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（17）Mari Tanaka, Misako Asada, Atsuko Y Higashi, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Mayumi Tomita, Sachiko Yamada, Nariaki Asada, Masayuki Takase, Tomohiko Okuda, Hiroshi Kawachi, Aris N. Economides, Elizabeth Robertson, Satoru Takahashi, Takeshi Sakurai, Roel Goldschmeding, Eri Muso, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, and Motoko Yanagita.
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（16）Motoko Yanagita
“Antagonists of bone morphogenetic proteins in kidney diseases”
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（15）Atsuko Y. Higashi, Tomokatsu Ikawa, Masamichi Muramatsu, Aris N. Economides, Akira Niwa, Tomohiko Okuda, Andrew J. Murphy, Jose Rojas, Toshio Heike, Tatsutoshi Nakahata, Hiroshi Kawamoto, Toru Kita, and Motoko Yanagita.
“Direct hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombination caused by the systemic activation of CreERT2”
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（14）Motoko Yanagita
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（13）Mari Tanaka, Shuichiro Endo, Tomohiko Okuda, Aris N. Economides, David M. Valenzuela, Andrew J. Murphy, Elizabeth Robertson, Takeshi Sakurai, Atsushi Fukatsu, George D. Yancopoulos, Toru Kita, Motoko Yanagita.
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（12）Motoko Yanagita, Shuichiro Endo, Katsu Takahashi, Tomohiko Okuda, Fumihiro Sugiyama, Satoshi Kunita, Satoru Takahashi, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Takeshi Sakurai.
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（11）Motoko Yanagita
“Modulator of bone morphogenetic protein activity in the progression of kidney diseases.”
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（10）Motoko Yanagita
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（9）Kojiro Nagai, Takeshi Matsubara, Akira Mima, Eriko Sumi, Hiroshi Kanamori, Noriaki Iehara, Atsushi Fukatsu, Motoko Yanagita, Toru Nakano, Yoshikazu Ishimoto, Toru Kita, Toshio Doi, Hidenori Arai.
“Gas6 induces Akt/mTOR-mediated mesangial hypertrophy in diabetic nephropathy”
Kidney Int. 2005 Aug;68(2):552-61. DOI:10.1111/j.1523-1755.2005.00433.x

（8）Motoko Yanagita
“The role of the vitamin K-dependent growth factor Gas6 in glomerular pathophysiology”
Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004 Jul;13(4):465-70. Review.

（7）Motoko Yanagita, Masako Oka, Tetsuro Watabe, Haruhisa Iguchi, Atsushi Niida, Satoru Takahashi, Tetsu Akiyama, Kohei Miyazono, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai.
“USAG-1: a bone morphogenetic protein antagonist abundantly expressed in the kidney”
Biochem Biophys Res Commun. 2004 Apr 2;316(2):490-500. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.02.075

（6）Motoko Yanagita
“Gas6, warfarin, and kidney diseases”
Clin Exp Nephrol. 2004 Dec;8(4):304-9. DOI:10.1007/s10157-004-0305-z. Review.

（5）Kojiro Nagai, Hidenori Arai, Motoko Yanagita, Takeo Matsubara, Hirokazu Kanamori, Toru Nakano, Noriyuki Iehara, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Toshio Doi.
“Growth Arrest-specific Gene 6 is involved in glomerular hypertrophy in the early stage of diabetic nephropathy”
J Biol Chem. 2003 May 16;278(20):18229-34. DOI:10.174/jbc.M213266200 Epub 2003 Mar 17.

（4）Motoko Yanagita, Yoshikazu Ishimoto, Hidenori Arai, Kojiro Nagai, Tsuyoshi Ito, Toru Nakano, David Salant, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Essential role of Gas6 for glomerular injury in nephrotoxic nephritis”
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（3）Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Gas6 induces mesangial cell proliferation via latent transcription factor STAT3”
J Biol Chem. 276(45);42364-42369, 2001. DOI:10.1074/jbc.M107488200 Epub 2001 Sep 6.

（2）Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Kenji Ishii, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Gas6 regulates mesangial cell proliferation through Axl in experimental glomerulonephritis”
Am J Pathol. 2011 Apr; 158;1423-32, 2001. DOI:10.1016/S0002-9440(10)64093-X

（1）Motoko Yanagita, Kenji Ishii, Harunobu Ozaki, Hidenori Arai, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Toru Nakano, Toru Kita and Toshio Doi.
“Mechanism of inhibitory effect of warfarin on mesangial cell proliferation”
J Am Soc Nephrol. 10;2503-9, 1999.